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Role of the Baseline Heart Rate Variability to the Effect of the Huanglian-Jie-Du Granule in Hwa-Byung Patients: Supplementary Analysis from the Randomized Trial Comparing Huanglian-Jie-Du Granule and Placebo for Hwa-Byung
Korean J Stress Res 2018;26:305-311
Published online December 31, 2018
© 2018 Korean Society of Stress Medicine.

Yu-Jin Choi , and Seung-Hun Cho

Department of Neuropsychiatry, Kyung Hee University Korean Medicine Hospital, Seoul, Korea
Correspondence to: Seung-Hun Cho Department of Neuropsychiatry, Kyung Hee University Korean Medicine Hospital, Kyung Hee University Medical Center, 23 Kyungheedae-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 02447, Korea Tel: +82-2-958-9186 Fax: +82-2-958-9187 E-mail: chosh@khmc.or.kr
Received November 8, 2018; Revised November 30, 2018; Accepted December 4, 2018.
Articles published in stress are open-access, distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Background:

The purpose of the study was to explore whether the effect of Huanglian-jie-du granule depends on the baseline heart rate variability in patients with Hwa-byung.

Methods:

We used the supplementary data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Huanglian-jie-du granule for Hwa-byung patients. Study drugs were taken orally three times per day for one week. Heart rate variability was measured three times; before the treatment, after the treatment, and month follow-up period. Spearman’s rho test was done to explore the role of the baseline heart rate variability to the effect of Huanglian-jie-du granule.

Results:

Baseline low frequency power of heart rate variability was negatively correlated with the reduction of the insomnia severity index in experimental group (r=−0.493 p=0.02). Also, Huanglian-jie-de granule significantly decreased the low frequency power of heart rate variability in patients with Hwa-byung compared to placebo (mean difference 266 [95% CI: 29∼503], p=0.028). In Hwa-byung symptoms, stuffy, pushing up in the chest, and flush of anger were correlated with low frequency power of heart rate variability (p=0.010, p=0.000, and p=0.016, respectively).

Conclusions:

The effect of the Huanglian-jie-de granule for insomnia seems to be lower when the baseline low frequency power of heart rate variability is higher in Hwa-byung patients. Also, Huanglian-jie-de granule is likely to decrease the sympathetic activity in patients with Hwa-byung. Measurement of heart rate variability may be the useful to understand the state of Hwa-byung patients.

Keywords : Heart rate variability, Sympathetic nervous system, Huanglian-jie-du decoction, Hwa-byung, Culture bound syndrome
서론

화병은 울화병의 준말로, 분노와 같은 감정이 해소되지 못하여 화의 양상으로 폭발하는 증상이 있는 증후군으로 정의된다(Kim JW et al., 2013). 화병은 뚜렷한 스트레스 사건과 관련되어 있으며, 가슴의 답답함, 열감, 치밀어 오름, 목이나 명치에 덩어리가 뭉쳐있는 느낌, 억울하고 분한 감정, 마음의 응어리나 한을 핵심 증상으로 한다(Kim JW et al., 2004). 의학계에서는 화병에 대한 표준 치료가 정립되어 있지 않으나, 한의계에서는 화병 임상연구를 토대로 임상진료지침을 개발하는 등 화병의 진단 및 치료를 표준화하기 위한 노력을 기울이고 있다(Jung IC et al., 2013; Kang HW et al., 2013).

황련해독탕은 황련, 황금, 황백, 치자로 구성되어 있으며, 청열을 위한 대표적인 처방이다. 백호탕 등 다른 청열 처방과 비교했을 때 황련을 포함하고 있어 心火를 제거하는 데 효과적이며, 따라서 번조 및 불면 증상을 주로 치료할 수 있다(Park SK et al., 2010). 한의신경정신과학 교과서에서는 열이 있으면서 잠을 잘 못 자는 화병환자에게 황련해독탕을 대표처방으로 사용할 수 있다고 하였다(Jung DK et al., 2010).

심박변이도(Heart rate variability)는 심장 박동 사이 간격의 변화를 의미하는데, 자율신경계의 상태를 파악하는 효과적인 도구 중 하나이다(Acharya UR et al., 2007). 심박변이도의 저주파(Low Frequency, LF)영역은 미주신경 및 교감신경의 영향을 반영하며, 고주파(High Frequency, HF)영역은 주로 부교감신경의 영향을 반영하는 것으로 알려져 있다. 건강인을 대상으로 견정혈에 황련해독탕 약침을 놓았을 때 심박변이도의 변화에 대하여 보고한 연구가 1건 있으며(Seol H et al., 2004), 화병 환자를 대상으로 한약물 치료의 효과를 확인한 논문에서 심박변이도를 보조 평가 변수로 활용한 경우가 있었다(Choi WC, 2015). 본 임상연구에서는 화병 환자를 대상으로 황련해독탕을 일주일 간 복용했을 때, 심박변이도의 변화에서 유의미한 결과를 얻었기에 이를 보고하려고 한다.

또한 화병 환자의 심박변이도 특성을 파악하기 위한 기존의 연구가 2건 있었다. Bae EJ et al.(2005)이 발표한 논문에서는 한방병원에 방문한 화병 환자와, 화병이 아닌 정상 환자의 심박변이도의 특성을 비교하였고, Lee JG et al. (2008)이 발표한 논문에서는 강원도 지역 주민 코호트에서 화병이 있는 사람과, 화병이 없는 사람의 심박변이도의 특성을 비교하였다. 그렇지만 화병 환자 내에서 화병 증상의 강도에 따라 심박변이도의 특성을 파악한 연구는 없었기에, 본 연구에서는 화병 증상의 강도와 심박변이도 지표 값들의 상관성을 분석하였다.

본 연구의 목적을 정리하면 다음과 같다. 첫째, 황련해독탕 복용군에서 초기 심박변이도 LF 값에 따른 황련해독탕의 효과 차이를 평가하였다. 둘째, 황련해독탕이 화병 환자에게 미치는 영향을 황련해독탕 복용군과 위약 복용군을 비교하여 평가하였다. 셋째, 화병 환자의 심박변이도 특성을 파악하기 위해 화병 증상과 심박변이도 지표값들의 상관성을 평가하였다.

연구방법

1. 연구 개요

본 연구는 급성 화병 환자를 대상으로 황련해독탕의 유효성 및 안전성을 평가하는 무작위배정 임상시험에서, 생기능(bio-functional) 지표 중 하나인 심박변이도를 중심으로 분석한 것이다. 임상시험의 개요를 간략하게 요약하면, 급성 화병 환자 44명을 대상으로, 황련해독탕 또는 위약을 7일 동안 복용하도록 하였으며 임상 지표의 측정은 임상시험용 의약품 및 위약 복용 전과 7일 복용 완료 후, 복용 완료 1달 후에 이루어졌다. 해당 무작위배정 임상시험은 경희대학교 한방병원 기관생명윤리위원회로부터 임상시험 계획에 대한 승인을 받았으며, IRB 승인번호는 KOMC-170217-HR-004이다. 또한 임상연구정보서비스(Clinical Research information Service, CRIS)에 2017년 7월에 등록되었으며, CRIS 등록번호는 KCT0002379이다. 구체적인 프로토콜은 2018년 3월 Journal of Pharmacopuncture에 게재되었다(Choi YJ et al., 2018).

2. 연구 대상 및 중재

임상시험에 자발적으로 동의한 19∼65세 남녀의 급성 화병 환자를 대상으로 하였다. 급성 화병에 대한 판단은 증상의 악화 시점이 4주 이내인 것으로 하였다. 다만 자살의 위험이 있거나, 양극성 장애나 조현병 등 심각한 정신과적 장애의 과거력 또는 현병력이 있거나, 향정신성 약물의 복용 등 제외 요법에 해당하는 치료를 임상시험 참여 1달 이내에 받은 적이 있거나, 심한 고혈압 또는 당뇨 환자이거나, 중대한 간 질환 또는 신 질환이 있거나, 갑상선 이상으로 화병 증상이 발생했을 것이라고 판단되거나, 임신 또는 수유의 가능성이 있는 여성인 경우 제외하였다. 시험군과 대조군 모두 해당 과립제를 하루 3번 식후 2시간에 복용하도록 하였다. 시험군의 황련해독탕은 시판되고 있는 청독과립 2.5 g을 투여하였으며, 대조군의 위약은 경진제약에서 청독과립과 동일한 색상, 냄새, 맛을 보이도록 만든 과립 2.5 g을 투여하였다.

3. 연구 도구

1) 심박변이도(Heart rate variability, HRV)

의료기기인 SA-6000 (Medicore Co., Ltd., Korea)를 사용하여 5분 동안 심박변이도를 측정하였다. 측정하는 동안 편안한 자세로 누워서 자연스럽게 호흡하도록 하였다. 심박변이도를 통해 분석할 수 있는 값에는 시간 영역 분석(time domain analysis)과 주파수 영역 분석(frequency domain analysis)이 있는데, 이 연구에서는 주파수 영역 분석을 대상으로 하였다. 주파수영역분석이란, 심박변이도를 측정한 다음 주파수에 따라 VLF (<0.4 Hz), LF (0.04∼0.15 Hz), HF (0.15∼0.40 Hz)로 나누어 그 주파수 영역의 값(power)을 구하는 것이다. LF norm은 (LF/LF+HF)×100, HF norm은 (HF/LF+HF)×100으로 정의된다(Camm A et al., 1996).

2) 화병 증상에 대한 시각상사척도(Visual Analog Scale of Hwa-byung Symptoms)

화병 진단 기준에서 있는 화병의 핵심 증상, 관련 신체 증상, 관련 심리 증상 각각에 대하여 100 mm의 시각상사척도를 제시하고 그 증상으로 인해 불편한 정도를 표시하도록 하였다. 화병의 임상진료지침에 따르면, 화병 핵심 증상 6가지에 대하여 5점 리커트 척도를 이용하여 평가한 것이 여러 화병 임상시험에서 주로 사용되었다(Jung SY, 2016). 본 임상시험에서는 화병의 핵심 증상 뿐 아니라 관련 증상에 대해서도 시각상사척도(Visual analog scale)를 사용하여 불편함의 정도를 측정하였다.

4. 분석 방법

먼저, 황련해독탕 시험군에서 증상의 개선된 정도와 초기(baseline)의 심박변이도의 주파수 영역 값이 상관성이 있는 지 평가하기 위해 Spearman’s rho test를 통하여 분석하였다. 두번째로, 황련해독탕이 화병 환자의 심박변이도의 주파수 영역에 미치는 영향을 평가하기 위해 다음과 같은 분석 방법을 사용하였다. 황련해독탕 복용 군과 위약 복용 군의 차이를 비교하기 위해서 자료가 정규성을 만족하면 t-test, 만족하지 않으면 Wilcoxon rank sum test를 사용하기로 계획하였다. 심박변이도의 LF, HF, LF norm, HF norm, LF/HF의 변화값은 정규성을 만족하여 t-test를 사용하여 시험군과 위약군의 평균이 동일한지 검정하였다. 세번째로, 화병 환자에서 심박변이도의 주파수 영역과 화병 증상의 상관성을 보기 위해 임상시험용 의약품 복용 전 기본 값(baseline data)에서 해당 자료를 추출하여 분석하였다. 심박변이도의 LF norm과 HF norm, LF/HF는 정규성을 만족하였으나 LF, HF는 정규성을 만족하지 않아 비모수 검정법인 Spearman’s rho test를 통하여 분석하였다. 모든 통계분석은 SPSS 22.0 software (IBM Inc., Armonk, NY, USA)를 사용하였으며 유의수준 α값은 0.05, 검정력은 80%로 하였다.

결과

1. 초기 심박변이도 LF 값에 따른 황련해독탕의 효과 차이

황련해독탕 시험군 중 초기에 심박변이도를 측정하였으며, 복용 후의 증상 변화 값을 얻을 수 있는 22명의 화병 환자들을 대상으로 하였다. 초기 심박변이도 LF 값과 화병 환자의 신체 증상(Patient Health Questionnaire Physical Symptoms; PHQ-15), 불면(Insomnia Severity Index, ISI), 스트레스 반응(Stress Response Inventory, SRI), 화병 증상(Visual analogue scale for Hwabyung Symptoms, VAS-HS), 상태 분노(State-Trait Anger Expression Inventory-State Anger, STAXI-S) 변화량의 상관성을 분석하여 Table 1에 정리하였다. 전반적으로 상관 계수는 0 이하로 음의 값을 가지는 것이 대부분이었지만 통계적으로 유의하지 않았고, 불면을 측정하는 ISI의 경우, 초기 심박변이도 LF 값과 척도 변화량 간에 유의미한 부적 상관관계를 보였다 (p=0.02, r=−0.49). 그래프에서도 심박변이도의 LF 값이 900 이상으로 높은 대상자에서는 불면 증상의 개선이 상대적으로 낮은 것을 볼 수 있다(Fig 1).

Correlations between frequency domain variables of heart rate variability and mean change in outcome variables from the baseline in experimental group

PHQ-15 ISI SRI VAS-HS STAXI-S





r p value r p value r p value r p value r p value
Low frequency −0.22 0.32 −0.49* 0.02 −0.40 0.45 −0.39 0.41 −0.08 0.74
High frequency −0.04 0.86 −0.39 0.07 0.01 −0.98 0.01 0.96 0.16 0.46
LF norm −0.16 0.48 −0.06 0.78 −0.41 0.06 −0.38 0.08 −0.30 0.18
HF norm 0.16 0.48 0.06 0.78 0.41 0.06 0.38 0.08 0.30 0.18
LF/HF −0.16 0.48 −0.06 0.78 −0.41 0.06 −0.38 0.08 −0.30 0.18

PHQ-15: Patient health questionnaire-physical symptoms, ISI: Insomnia severity index, SRI: Stress response inventory, VAS-HS: Visual analogue scale for Hwa-byung symptoms, STAXI-S: State trait anger expression inventory-state anger.


Fig. 1.

Correlations between low frequency power of heart rate variability and mean change in Insomnia Severity Index.



2. 황련해독탕이 화병 환자의 심박변이도의 주파수 영역에 미치는 영향

복용 전, 복용 후, 복용 완료 1달 후의 심박변이도 측정 자료가 모두 있는 39명의 화병 환자들을 대상으로 하였다. 황련해독탕을 복용한 군과 위약을 복용한 군에서 복용 전, 복용 후, 복용 완료 1달 후에 심박변이도의 주파수 영역이 어떻게 변화 했는지를 Table 2Fig. 2에 정리하여 나타내었다. 복용 전 초기 값과 비교하였을 때, 황련해독탕을 복용한 군에서는 심박변이도의 LF, HF 절대값이 감소하는 경향을 보였고, 위약을 복용한 군에서는 심박변이도의 LF, HF 절대값이 증가하는 경향을 보였다. LF와 HF값에서 LF, HF 각각이 차지하는 비율로 정의된 LF norm 및 HF norm의 경우, 황련해독탕을 복용한 군에서는 LF norm은 감소, HF norm은 증가, 위약을 복용한 군에서는 반대로 LF norm은 증가, HF norm은 증가하는 경향을 보였다. 이에 따라 norm LF/norm HF 값의 경우 황련해독탕을 복용한 군에서는 감소, 위약을 복용한 군에서는 증가하는 경향을 보였다. 두 군의 차이가 통계적으로 의미가 있었던 것은 복용 일주일 후 LF 절대값의 변화(p=0.028), 그리고 복용 완료 한달 후 LF 절대값(p=0.041)과 HF 절대값(p=0.048)의 변화이다. 나머지 주파수 값은 두 군간의 통계적으로 유의미한 차이가 없었다.

Changes in the frequency domain variables of heart rate variability in the Huanlian-jie-ju (HJD) group and the placebo group from the baseline until 7-day and 1-month follow-up

 Outcome Post-treatment at 7 days (n=40) 1-month follow-up (n=40)


Mean Change from baseline Mean Mean difference (95% CI) p value Mean Change from baseline Mean Mean difference (95% CI) p value
Low frequency
 Placebo 333 (64.2) +89 (66.0) 266*(29~503) 0.028 315 (76.1) +70 (54.7) 239*(10~468) 0.041
 HJD 245 (38.3) −176 (95.0) 254 (36.7) −168 (96.9)
High frequency
 Placebo 353 (92.5) +80 (95.6) 148(−89~386) 0.213 250 (62.5) −21 (32.4) 202*(2~402) 0.048
 HJD 374 (109.7) −67 (69.4) 218 (40.2) −224 (91.3)
LF Norm
 Placebo 55.4 (3.5) +8.1 (4.7) 11.4(−1.8~24.6) 0.089 57.1 (3.3) +9.7 (4.0) 5.62(−8.8~20.1) 0.434
 HJD 49.5 (4.8) −3.3 (4.5) 57.0 (3.9) +4.1 (5.8)
HF Norm
 Placebo 44.5 (3.5) −8.1 (4.7) −11.4(−24.6~1.8) 0.089 42.9 (3.3) −9.7 (4.0) −5.62(-20.1~8.8) 0.434
 HJD 50.5 (4.8) +3.3 (4.5) 43.0 (3.9) −4.1 (5.8)
LF/HF
 Placebo 1.60 (0.28) +0.43 (0.31) 0.62(−0.3~1.5) 0.178 1.6 (0.23) +0.46 (0.24) 0.41(−0.6~1.4) 0.404
 HJD 1.62 (0.40) −0.18 (0.32) 1.9 (0.42) +0.06 (0.41)

Data are means (SD).


Fig. 2.

Effect of Huanglian-jie-du (HJD) granule and placebo on the frequency domain of heart rate variability.



3. 화병 환자에서 심박변이도의 주파수 영역과 화병 증상의 상관성

임상시험용 의약품 복용 전 기초 값(baseline data)을 사용하여 화병 환자에서 심박변이도의 주파수 영역과 화병 증상의 상관성을 분석하여 Table 3에 정리하였고, 그 중에서도 화병의 핵심 증상과의 상관성을 그래프로 Fig. 3에 나타내었다. 기초 값이 있는 임상시험대상자 44명이 모두 분석에 포함되었다. 화병의 주요 증상 6가지 중에서 가슴 답답함, 치밀어 오름, 분노가 치밂 3가지가 심박변이도의 LF 절대값과 정의 상관관계가 있었다. Fig. 3에서 보면 가로축의 LF 절대값에서 900 이상인 값 4개가 이상 값처럼 분포하고 있는데, 이것을 제외하고 다시 상관성을 분석해도 결과가 달라지지는 않고, 유의미했던 3가지에서 상관성이 좀 더 높아진다. 가슴 답답함은 상관계수가 0.53이 되고(p=0.001), 치밀어 오름은 상관계수가 0.59가 되며(p<0.001), 분노가 치미는 것은 상관계수가 0.42가 된다(p=0.012). 이 값들은 모두 Table 3에 있는 이상 값을 포함하여 분석한 값보다 상관계수가 크다. 화병의 관련 신체 증상 및 관련 심리 증상까지 보면, LF 절대값이 아닌 LF norm, HF norm 값에서 보다 상관성이 나타난 화병 증상들이 많다. 가슴 답답함과 치밀어 오름 외에도 가슴 두근거림, 불면, 식욕 저하, 한숨 등에서 LF norm과는 정의 상관관계, HF norm과는 부의 상관관계가 나타났다.

Correlations between frequency domain variables of heart rate variability and visual analog scale of Hwa-byung symptoms in baseline values (n=44)

LF HF LF Norm HF Norm LF/HF





r p value r p value r p value r p value r p value
Major symptoms
 Stuffy in the chest 0.40* 0.010 −0.01 0.943 0.34* 0.033 −0.34* 0.033 0.34* 0.033
 Pushing-up in the chest 0.56** 0.000 0.04 0.822 0.47** 0.002 −0.47* 0.002 0.47** 0.002
 Heat-sensation 0.11 0.487 0.08 0.616 0.04 0.798 −0.04 0.798 0.04 0.798
 Feeling mass in throat 0.03 0.854 −0.04 0.814 0.07 0.654 −0.07 0.654 0.07 0.654
 Feeling of unfairness 0.22 0.174 0.03 0.857 0.15 0.360 −0.15 0.360 0.15 0.360
 Flush of anger 0.38* 0.016 0.19 0.250 0.12 0.456 −0.12 0.456 0.12 0.456
Related somatic symptoms
 Palpitation 0.24 0.149 −0.13 0.440 0.44** 0.004 −0.45** 0.004 0.45** 0.004
 Insomnia 0.07 0.658 −0.30 0.060 0.40* 0.011 −0.40* 0.011 0.40* 0.011
 Headache/Dizziness 0.00 0.986 0.07 0.657 −0.08 0.644 0.08 0.644 −0.08 0.644
 Dry mouth −0.06 0.738 0.15 0.378 −0.13 0.436 0.13 0.436 −0.13 0.436
 Decrease in appetite 0.20 0.213 −0.08 0.612 0.34* 0.034 −0.34* 0.034 0.34* 0.034
Related psychological symptoms
 Easily frightening 0.28 0.089 −0.11 0.516 0.38* 0.017 −0.38* 0.017 0.38* 0.017
 Many thoughts 0.20 0.212 −0.01 0.961 0.19 0.244 −0.19 0.244 0.19 0.244
 Sighing 0.40* 0.012 −0.02 0.889 0.33* 0.033 −0.34* 0.033 0.34* 0.033
 “Hann” 0.37* 0.021 0.22 0.183 0.15 0.359 −0.15 0.359 0.15 0.359

Fig. 3.

Correlations between low frequency power of heart rate variability and severity of Hwa-byung symptoms.


고찰

화병 환자에 대한 황련해독탕의 유효성 및 안전성을 검증하는 임상시험의 보조적인 평가 변수였던 심박변이도 결과를 활용하였을 때, 황련해독탕 군에서 심박변이도의 LF 값이 높을수록 불면 증상의 개선이 적었다. 또한, 황련해독탕 복용이 위약 복용과 비교하여 심박변이도의 LF 값을 유의미하게 감소시킨 것을 확인하였다. 더불어, 화병 환자에서 심박변이도의 LF 값은 화병의 핵심 증상 중 가슴 답답함, 치밀어오름, 분노가 치미는 것과 통계적으로 유의미한 상관성이 있었다.

교감신경의 활성도는 심박변이도의 저주파 영역(0.04∼0.15Hz)과 연관이 있으며, 부교감신경의 활성도는 심박변이도의 고주파 영역(0.15∼0.4Hz)과 연관이 있다고 알려져 있다(Acharya UR et al., 2007). 교감신경의 활성도를 반영한다고 알려져 있는 LF 값은 불면 증상의 개선과 음의 상관관계가 있었다. 7일 동안 황련해독탕을 복용했을 때, 교감신경의 활성이 높게 나타나는 화병 환자에서는, 그렇지 않는 화병 환자보다 불면 증상의 개선이 적을 수 있다고 추측할 수 있다.

한편, 위약 복용 군에서는 일주일 후 LF 값이 증가하는 경향으로 나타났고, 황련해독탕 복용 군에서는 LF 값이 감소하는 경향으로 나타났다. 교감신경의 활성도를 반영하는 LF 값이 감소한 것은 황련해독탕이 자율신경계 중에서 교감신경 활성도를 낮추는 데 영향을 주었다고 해석할 수 있다. 이러한 경향은 부교감신경의 활성도를 반영하는 HF 값에서도 동일하게 나타났다. 그렇지만 LF와 HF의 비율인 LF/HF 값의 변화를 보면, 치료군과 대조군의 차이가 통계적으로 유의미하지는 않았지만, 그래프를 봤을 때 황련해독탕 복용 군에서는 LF/HF 값이 일주일 복용 후 평균 0.4 이상 낮아져서 한 달 후까지 유지되었고, 위약 복용 군에서는 LF/HF 값이 일주일 복용 후 다소 높아졌다가, 한달 후에는 조금 감소한 것을 볼 수 있다. 따라서 황련해독탕이 자율신경계에 미치는 영향을 전반적으로 파악한다면, 부교감 신경보다는 교감신경의 활성도를 낮추는 방향으로 작용한다는 것을 알 수 있다.

화병 환자에게 시호가용골모려탕을 투여한 선행 연구에서는 8주 동안 시호가용골모려탕을 복용한 군의 LF 값이 위약을 복용한 군의 LF 값보다 높았다. 이것은 본 임상시험과는 반대되는 결과인데, 한약이 황련해독탕과 시호가용골모려탕으로 달랐고, 복용 기간이 1주와 8주로 달랐던 것도 영향을 미쳤을 수 있다. 또한 선행연구와 달리 본 임상시험에서는 임상시험 대상자를 급성 화병 환자로 제한하였기 때문에, 급성 화병 환자에서 한약 복용에 따른 LF 감소가 뚜렷하게 나타났을 가능성도 있다. 시호가용골모려탕 임상시험에서 복용 1주 후 결과는 알 수 없으나, 복용 4주 후에는 시호가용골모려탕의 LF 평균 상승 값이 위약에서의 LF 평균 상승 값보다 통계적으로 유의미하지는 않으나 더 작았다(Choi WC, 2015).

건강인을 대상으로 황련해독탕 또는 생리식염수 약침을 양측 견정혈에 주입한 20분 후 심박변이도를 살펴본 연구에서는, 대조군과 비교하여 황련해독탕 약침 군에서 norm LF는 유의하게 감소하고, norm HF는 유의하게 증가하였으며, LF/HF는 유의하게 감소하여 황련해독탕 약침이 부교감신경의 활성도를 상대적으로 증가시키는 효과가 있었음을 보여주었다(Seol H et al., 2004). 본 임상시험에서도 LF norm, HF norm, LF/HF에 대해서 통계적으로 유의하지는 않았으나 동일한 경향이 나타났다. 이를 바탕으로 황련해독탕을 경구 또는 주사 투여했을 때, 자율신경계에서 상대적으로 교감신경의 활성도는 낮추고, 부교감신경의 활성도는 높이는 방향으로 작용한다고 추측할 수 있다.

화병 환자의 심박변이도가 정상인과 비교했을 때 어떤 특징을 가지는지를 평가하기 위한 여러 연구가 있었다. 한방병원에 방문한 화병 환자와 화병이 아닌 정상 환자의 심박변이도를 비교했을 때는, 화병 환자에서 SDNN, RMSSD, ln (TP), In (VLF), In (LF) 수치가 대조군보다 낮았다. 이 연구에서는 화병 환자의 심박변이도가 낮은 것을 전반적인 자율신경활성도의 저하로 설명하였다(Bae EJ et al., 2005). 강원도 지역 주민 코호트에서 화병이 있는 사람과 화병이 없는 사람의 심박변이도를 비교했을 때는 유의한 차이가 없었고, 남성 인구로 한정했을 때 화병군에서 SDNN 항목이 비화병군보다 낮았다(Lee JG et al., 2008). 화병의 증상은 뚜렷한 스트레스 사건과 관련되어 일어나기 때문에 일반적으로 교감신경의 항진이 나타날 것이라고 예상되지만 정상군과 비교했을 때, 화병 군에서 뚜렷하게 LF, 또는 LF/HF 지표가 높다고 보고된 적은 없다.

본 임상시험에서는 화병이 없는 정상 대조군은 없었지만, 화병 환자 내에서 화병 증상의 강도에 따른 심박변이도의 차이를 관찰하였다. 화병 증상 중에서도 교감신경의 항진을 잘 반영한다고 생각되는 가슴 답답함, 치밀어 오름, 두근거림, 불면, 식욕 저하, 깜짝 놀람 등이 LF Norm과는 정의 상관관계, HF Norm과는 부의 상관관계를 보였다. 화병의 핵심 증상 중에서 열감, 매핵기, 억울함 등은 LF와 상관 관계가 없는 것을 본다면, 심박변이도는 화병의 특징적인 증상을 반영하기 보다는, 화병의 증상 중 교감신경 항진으로 설명할 수 있는 증상들과 연관이 있는 것으로 보인다. 따라서 화병 환자가 정상 대조군과 비교하여 심박변이도에 어떤 다른 특성이 있는지 관찰하는 것도 의미가 있겠지만, 화병 환자 개개인에 대하여 자율신경계의 활성도를 평가하는 도구로 심박변이도를 활용하는 것도 의미가 있을 것 같다.

또한 화병 환자의 핵심 감정으로 억울함, 분노, 한 등을 꼽을 수 있는데, 심박변이도의 LF 값은 억울함, 한 등의 감정보다는 분노와 유의미한 상관성이 있었으며, STAXI를 통해 측정한 상태 분노와 상관성이 높았다. 분노를 유발시키면 LF와 LF/HF 값이 뚜렷하게 높아진다는 기존 연구가 있다(McCraty R et al., 1995). 반면 한방병원에 내원한 환자들을 대상으로 상태 분노와 심박변이도의 상관성을 보고한 논문에서는, 상태 분노가 증가할수록 심박변이도의 LF 값이 감소하였다고 하여, 본 임상시험의 결과와 상반된다(Kim SY et al., 2011). 본 임상시험에서는 대상 군이 급성 화병 환자로 한정되었고, 이전 논문에서는 전체 외래 환자로 다소 넓었던 점이 결과 차이에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다.

본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 심박변이도는 하루 중 어느 시기에 검사하는지에 따라 결과가 달라질 수 있는데, 임상시험 일정 상 심박변이도 검사 시기를 일정하게 맞추기 어려웠다. 둘째, 분석에 포함된 환자수가 통계적으로 유의미한 결과값을 얻기에 다소 부족했다. LF norm, HF norm, LF/HF에서도 그래프 상 일정한 경향성이 있었기 때문에 좀 더 많은 환자수를 대상으로 했다면, 보다 유의미한 결과를 얻을 수 있었을 것이라 생각된다. 셋째, 주파수에 따른 파워스펙트럼 분석을 심박변이도 측정 기기에서 제공하는 값을 사용하여 분석하였다. 심 박동에 대한 원 자료로부터 심박변이도를 추출하고, 이를 바탕으로 주파수에 따른 파워스펙트럼 분석을 했다면 잡음을 제거하는 등 보다 정제된 결과를 얻는 것이 가능했을 것이다.

이러한 한계점에도 불구하고 본 연구는 급성 화병 환자에서 황련해독탕 투여를 통해 심박변이도의 LF 값을 위약과 비교하여 유의하게 낮출 수 있음을 확인하였다는 점에서 의미가 있다. 화병의 급성기에는 임상적으로 교감신경 항진 증상이 뚜렷하게 나타난다고 알려져 있는데, 본 연구결과 및 선행연구 결과에 따르면 황련해독탕은 일관적으로 교감신경의 항진을 낮추는 방향으로 작용한다고 보고되었다. 또한 화병 환자에서 심박변이도 검사 결과를 활용할 때, 심박변이도의 주파수 영역 값들이 화병의 전반적인 증상을 반영할 것이라고 가정하거나 해석하기 보다는, LF 값의 경우 화병의 증상 중 가슴 답답함, 치밀어오름, 분노 등의 특정 증상과 상관성이 높다는 결과를 주목할 수 있을 것이다.

정리하면, 심박변이도의 LF 값이 높은 화병 환자들은 그렇지 않은 환자보다 황련해독탕 7일 복용 후 불면 증상의 예후가 좋지 않을 것이라고 추측할 수 있다. 한편 화병 환자를 대상으로 일주일 간 황련해독탕을 복용한 결과, 위약 복용과 비교하여 심박변이도의 LF 값이 유의미하게 감소하였기 때문에 황련해독탕이 자율신경계에서 상대적으로 교감 신경의 활성도를 낮추는 방향으로 작용한다는 것을 알 수 있다. 또한, 화병 환자에서 심박변이도의 LF 값은 화병의 핵심 증상 중 가슴 답답함, 치밀어오름, 분노가 치미는 것 등 교감신경의 활성을 반영하는 증상들과 유의미한 상관성이 있었다.

Acknowledgements

This research was supported by a grant of the Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), funded by the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (grant number: HB16C0068).

Conflict of interest

The authors declared no conflict of interest.

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